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Josef Smolen教授:解读2013年EULAR指南 - 行业新闻 - 国家风湿病中心

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Josef Smolen教授:解读2013年EULAR指南

Josef Smolen教授:解读2013EULAR指南
来源:丁香园
  
       2014年2月23日,类风关一线生物制剂的新选择-中外专家研讨会在上海成功举行。EULAR前任主席、维也纳医科大学第三医学院院长Josef S. Smolen教授,北京协和医院风湿免疫科副主任、中华医学会风湿病学分会主任委员、中国医师协会风湿免疫科医师分会候任会长曾小峰教授,以及全国各地风湿免疫领域医师共同出席了本次会议。
       会上,Smolen教授详细解读了《2013版欧洲抗风湿病联盟类风湿关节炎治疗指南》(以下简称EULAR指南)的更新变化,并就2013年EULAR指南有关使用合成及生物改善病情抗风湿药(DMARD)治疗类风湿关节炎(RA)的最新推荐意见的更新要点、生物制剂在RA治疗中的选择和应用经验等热点话题进行了深入探讨。
 
Josef Smolen教授演讲翻译文字稿内容:
       感谢主办方能够给我这样的机会和中国风湿免疫领域的医师们一起交流,同时,我也看到中国同道们在类风关治疗研究、临床试验等方面都已经走在世界的前沿。
       我今天演讲的题目是关于2013EULAR指南对于类风关治疗的指导建议,本次演讲的内容仅代表我个人和编订EULAR指南时的观点,不代表罗氏的观点。EULAR指南没有受到罗氏公司的任何影响。
       2010年,EULAR第一次发布了RA治疗指南。首先是临床诊断出来的类风湿关节炎,EULAR建议我们能够采用2010年所发布的ACR-EULAR分类标准,因为它可以进行早期的诊断。治疗目标至少要在6个月之后达到,通常治疗目标定义就是临床缓解,如果得不到缓解,至少它的疾病活动度比较低。但是如果治疗三个月之后,并且没有任何改善,我们就要考虑调整,或者改变治疗方案。
       EULAR建议首先开始甲氨蝶呤,或者常规合成DMARD的联合治疗。如果出现甲氨蝶呤禁忌,可能开始用来氟米特、或者柳氮磺吡啶,单药或者是联合治疗。并要联合短期低剂量激素治疗。我们经常联合使用的药物主要包括甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶和羟氯喹。
       如果说达到了治疗目标,可以继续治疗,如果在6个月以内没有达到目标建议进入第二阶段。一般我们只有25%的患者通过甲氨蝶呤的治疗取得良好效果。如果治疗失败,我们需要问自己三个问题,第一剂量是否足够,有无使用叶酸,有无足够时间达到甲氨蝶呤最大疗效,甲氨蝶呤达到最大疗效需要至少5 - 6个月的时间。
       实际有很多临床研究,这些图表也可以看到,譬如在三个月的时候并没有达到最大疗效,它的最大疗效都是在6个月的时候才发生。EULAR也建议能够联合常规的合成DMARD进行治疗。实际上,近两年对于联合治疗比单药治疗好有很多争论,因为一方面采用联合治疗有好的地方;另一方面可能它的疗效和生物制剂是非常相似。
       我在接下来几页里面会讲一下我们的观点,但还要强调一下我的观点,同时也包括我一些同事的观点。因为我们得有些观点可能和论文上面的作者略有不同。
       我们可以看一下图片中加药模式,就是上台阶模式,和它的序贯方式两者相比,在接下来3 - 6个月的时候,疗效非常相似。DMARD联合治疗同时激素中至快速减量并不优于甲氨蝶呤单药同时激素缓慢减量。单药联合GC的短期安全性更佳。
       这里一共有4种不同的试验,这几个试验主要也是来验证联合治疗应该和生物制剂疗效非常接近。还有一个试验可能说联合治疗的效果好于单药治疗。我会把重点放在 RACAT 和 tREACH。
       SWEFOT试验,它的问题主要是说,如果我们采用了甲氨蝶呤治疗三个月以后没有达到,DAS28小于等于3.2的时候,是用三联,还是加英夫利昔单抗?研究人员和患者全部都没有盲化,他们在招募期,是在采用甲氨蝶呤治疗三个月之后决定,但是这个时期还没有达到它的最大疗效,有可能在三个月之后它的疗效继续上升,然后再稳定下来。
       我们用甲氨蝶呤加上英夫利昔单抗是否会好于用三联疗法?这里可以看到对ACR20、ACR50、ACR70都有一个在12个月之后的结果。现在所推荐的建议,在6个月之后不能达到低疾病活动度就改变疗法,没有人等一年,或者两年。我们看一下ACR70其实只有7%的患者。但是如果说我们以这么低的比例再进行比较,说这两个方案是相同的,其实这样的方案不是很合理。
       另外一个研究,24周用三联疗法和依那西普之间的比较。可以看到ACR20、ACR50、ACR70。因为达到ACR70的患者比率较低,这里最终结果显示有显著差异,但是因为它的比例比较小,结果就会受到影响。但是,作者最终还是得出一个结论,说这两者疗效是比较相似。我认为这样的结果有点问题。
       这里可以看DMARD联合低剂量的糖皮质激素的联合方案,左边是强的松龙对比安慰剂,右边是强的松龙对比无强的松龙,所以EULAR第七条提到低剂量的糖皮质激素应该作为最初治疗方案的一部分。
       如果没有一些比较差的预后因素,DMARD一线治疗没有达到目标,可以考虑选择其他的传统合成的DMARD方案。如果有预后比较差因素,可以考虑加入生物的DMARD药物。我们一般看它的RF、ACPA,尤其是高滴度和高疾病活动度来判断哪些是比较差的预后标记物。
       如果患者有不良预后的生物标记物,并且适合使用生物制剂,EULAR指南推荐这类患者可以使用已经批准的任何一种生物制剂,包括所有种类的TNF抑制剂,阿巴西普,托珠单抗 。同时,EULAR还建议,在特殊情况下,如患者有淋巴瘤,也可以使用利妥昔单抗。
       同时,通过对所有生物制剂临床数据的研究,新的指南指出所有生物制剂的作用相似,这是在2010年指南基础上的改变。我们现在有了阿巴西普、托珠单抗和利妥昔单抗的约5年的临床经验,因此对生物制剂不作倾向性推荐。同时,生物仿制药一旦得到美国FDA和欧洲EMA批准后,也可以作为同等地位的制剂使用。
       第十条是说我们一线生物DMARD治疗失败之后,可以选择其他的生物DMARD。
       接下来我要讲一下靶向作用于IL-6受体与细胞因子情况。
       细胞因子和受体是连接在一起的,靶向作用可以在IL-6受体上面,也可以在它的细胞因子上面。现在在中国已经通过批准托珠单抗,但是另外靶向于IL-6受体还有Sirukumab,这个也是在试验当中。靶向作用于IL-6还有LD518和Olokizumab、和Sirukumab。它们有可能最后的疗效,包括它的毒性都和托珠单抗比较相似。但等它们得到批准可能还需要几年的时间。
       接下来看一下EULAR认为现在托珠单抗和TNF抑制剂都可以作为一线的生物制剂的理由。虽然在中国现在批准是8mg/kg这样的剂量。但是做临床试验时候也会考虑多种的情况。我们也可以看到8mg/kg的剂量,疗效是明显好于4mg/kg的。
我们在OPTION试验里面可以看到托珠单抗联合治疗对躯体的功能,以及对疲劳的改善是明显好于它的对照组。也可以看到我们采用托珠单抗进行治疗的时候,它的C反应蛋白也是快速趋于正常,在两周之内大概就有96%的患者出现了非常显著,而且是持续炎症的减少,这个是通过CRP来进行衡量的。
       我们会有一些长期的研究,长期研究对我们疗效也有非常好的证明。在这张表可以对比一下,可以看到一共有180周的时间,相当于三年半的时间。在这个表里面可以看到患者的人数,肯定有些患者在后来时候退出了试验。可以对比一下在24周和84周之间,患者人数是减少的,但是疗效达到DAS28目标是在增加的。我们认为实际也证明了他的疗效。
       在欧洲,有一个关于IL-6受体抑制剂治疗类风湿关节炎的专家共识。在欧洲和其他大部分国家标准起始剂量是8mg/kg。如果说患者体重超过100公斤,我们能够给他最大剂量是800毫克。在这里可以对比一下托珠单抗和其他药物疗效,发现托珠单抗在疗效上都非常出色。
       前面讲过,我们做联合治疗的时候是采用甲氨蝶呤。但是实际现在也有一些研究,能够证明我们可能采用单药疗法也是比较好的选择。可以看一下,在Function试验里面,主要终点是DAS28小于2.6的比例,甲氨蝶呤组是15,但是托珠单抗单药和托珠单抗联合甲氨蝶呤两组的疗效都比较显著。另外亚组分析观察到,24周时托珠单抗8mg/kg对比安慰剂组ACR20有显著改善。
       现在EULAR要求是首先采用甲氨蝶呤,一部分患者采用甲氨蝶呤之后能够得到非常好的疗效。而不是马上采用生物制剂,这样患者就不会有过度治疗的现象。可以看到不同的人种比较,不同的年龄,都表明托珠单抗比安慰剂有更好的疗效。前面一页是讲它的联合用药,托珠单抗在欧洲已经批准使用,可以和甲氨蝶呤联合治疗。另外如果甲氨蝶呤不耐受托珠单抗可以单药治疗同时,托珠单抗也可以和很多其他合成DMARD联合使用。
       这是LITHE研究,接受托珠单抗的患者与安慰剂组相比,1年影像学进展显著减少。另外,这个数据可以看到托珠单抗对于不同疾病活动度度影像学抑制方面的作用。首先在安慰剂这一组会看到,高疾病活动度相比低疾病活动度,关节损害严重得多,关节损害是和疾病活动度相关的。
       再看托珠单抗这几组,哪怕不同剂量下面,关节的损害也小得多,所以说托珠单抗对关节的损害有显著抑制作用。
       采用托珠单抗之后的感染风险,其中严重感染的风险最多发生在治疗的前六个月,之后这个风险没有那么高了。英国数据库的情况也显示TNF抑制剂情况也是一样的,在开始的时候严重感染风险是比较高的。
       在托珠单抗的临床试验当中,首先筛查的乙肝和丙肝,如果结果呈阳性需要排除在这个试验之外。
       在雅美罗®临床研究中仍有少量结核的报道因此和其他生物制剂一样,使用托珠单抗前需要进行潜伏性结核的筛查,在托珠单抗的核心研究中也是筛查了结核。
       和其他生物制剂一样,在一些托珠单抗治疗的患者中可能会发现血脂参数的升高。但发现,托珠单抗治疗后ApoB/apoA1比仍不变,提示致动脉粥样硬化指数仍相同。心肌梗死MI与中风严重不良事件SAEs总发生率在一段时间后仍比较稳定 。
       接下来看一下在第三阶段,一般如果说一种生物制剂失败以后,可以采用另外一种生物制剂。另外在一些国家,当然不包括欧洲,可以采用托法替尼。但是在欧洲,我们还是希望能够看一下它的更多安全数据,才会决定说采用托法替尼。
       非常感谢大家。
 
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/vEXi87sL.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/XR3Bc9TY.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/VALNytin.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/FNfEIe2Z.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/bvT1d0.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/UFX0Rxs.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/evuHcdU.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/LZ0FNri.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/ORQB7F.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/h97bmjDkFy.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/FpuVhsd.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/bCsIBEaW.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/FNo6SV9Gz.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/H2hy3Mc.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/Pr8Xyj.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/0rjbZ6DGBX.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/kPZIoa0vR.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/UkZsGyTqE7.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/rlID3j.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/SjUDpGl0BH.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/qaTyZW.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/hdjveF763.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/32gD4kvjh.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/PDuST1VLZ.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/BpF8C4avhD.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/JZF8H2MCX.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/1vuq4hg.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/SVXuc3Jr2.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/ycrY4Fz.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/u1anlx.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/2UWKmq.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/WldqthmbBL.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/MTerYVO.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/jAoLESG2hb.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/ZYidwq0Ic.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/qzS1UTt.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/S4Ickq1xJb.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/H64SLia.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/xtM4o9OK8F.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/sQ3FiOu.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/K832Ws.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/kihZUt9j8.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/etlH97Dn.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/HbqgEso2r.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/mf1GSQNz.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/5HvR8m9I.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/8zRoSAnMv.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/Nt5vpRZi.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/cuyeMolErU.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/VFY8lt4UfM.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/ToeGEZOd69.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/Vm7X13Yswk.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/zSy0nL431T.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/bBHG1xnkQT.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/4iYNG7A.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/nIvd3yzrJ.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/ENKfPrJHUC.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/8wa0jJbVq.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/38UlzNZu.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/QRsjcrF0.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/RbGL7ZuAnE.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/hDruCvf.html
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  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/iJjVDBPTRF.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/s5XR3TOtD.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/OGbYVMCAP.html
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  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/Srgq7Pw.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/G4kOlZeU7.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/6dzgSV3DOm.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/GBLFtJUe.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/75xhTv.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/Go8HZlVr.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/8EUs6MqW.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/rpPuyXah.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/Fkp3tqrx.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/GC6UTYo.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/7Q8zbM3.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/NQyW5nqvCD.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/VektuaTvzb.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/aBzhvD1Nx.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/UeXg3kxPCv.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/f5yaSIV.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/T6EzN2U.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/rSxmWKOQX.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/VztW90hpRd.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/8J9lA0Z1Pz.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/8fuL6DKma.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/KBQX0T.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/odYIxuRt.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/9UNkKzyB0.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/UvoLcBC4.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/PDeO7q.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/eqWRIdi6H.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/d1yoWY.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/ZN1exK5.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/tBN3QFApG.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/sPjV5U7.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/OFYALDgJd7.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/rjCgt6B0.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/iJushXUwP2.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/cHlz5VMvW.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/aeYHkD.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/6kpdwG.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/I1gPZslb9.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/n0kLho3.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/g5mPse.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/gds8OhFL0.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/BZRt7sJhU.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/lJPBd0.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/OwEWXtjVI.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/Xz6HUbJ.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/Jgf0RKX.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/LJqtwoHnFp.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/KSy7P5fjLe.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/WMdGV9.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/wmUa0Gdr.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/2CxnQki.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/jDVcqUYZBG.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/8Ynf2B.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/LskGdMRJ.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/m4rTscZF2.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/HOMdjCs2Z.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/68h2k9FKBv.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/KjZ85B.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/4mB3GwFg.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/OlusDRr.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/mCbig9F.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/UCTiBhG37y.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/XtScuO6W.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/G9NC8cUKi.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/h2Q6wT7.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/Bt3UC54.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/YUbXnEvlP.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/is5tEvGu.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/SEjU2zTsxg.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/Sx1uqfoY.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/hbypRFYjZ2.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/VH86QrK.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/7e0uEaG3.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/6sCkTfnbIx.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/xiT1hJ.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/l6VrwuKLa.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/ho0nOk2buR.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/Q8I03mpUj.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/KsuMVN0O.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/ncGMhbyNBR.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/vuqcUk.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/98ulch.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/TyKD24fIg.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/3zWaKi.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/yOUbjKM2C.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/3kYPlUiJR.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/BuHx9lGek.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/g6SALp8TO.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/vTkJHf2QqR.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/wrAWbuI.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/mTDGFt3cx6.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/jNYAs2fHUk.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/rt92Xz.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/JYRyHu0Fd.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/iS41o7shWX.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/CGSjWUrl.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/NwDHf1S.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/Ej2Zbzyiq.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/ndtMoJ1.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/uiJlQb.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/OIqhMogdQ.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/n4dHmlc.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/cOGlJAxzsH.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/i9y8a4ND.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/Ji287XMKy.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/IxqjPzD.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/SoufEK7h.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/FZ6ykh.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/XJ2dNKEY.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/AsLjMmBQ.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/un0m2RzG.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/FOd3Ewov.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/EjZ140RGn6.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/xsryXu.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/yRtmlfsMFL.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/MvSwUOjsQ.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/cTO853.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/wPdqQMF3r.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/poGjFv3y.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/jaxoNn.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/TQ1pGE.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/ebGzcd6Nax.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/EN8RTk6vce.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/gaHhAPy7.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/sS6vUAcRj3.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/BXwYRaD7vS.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/7gvLn2Br.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/Xrtjw6o.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/BfnWXv0.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/twRWiJ51u.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/eCGpBQkXcM.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/xMQ08p6R.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/D2iF3NZ.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/042SqyW.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/iwR2uh.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/tAT5Jv.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/QSRA7Zk3Pg.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/32yQFa10.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/ewCMUfJOpS.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/rMPnYJwHj.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/Xa1Vvzm.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/icnv0IOP6o.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/iPyIoXN.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/Z9Pu8fJ7t.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/yxHl4i0.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/mNUO04.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/KQ8cXsy.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/IwvKs9.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/Z01h4gtnjk.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/HOE4UY.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/EvtONwn.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/kxhIUZas.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/umLHp02TX.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/ZibQ8xHe.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/YFJyQx.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/YaKqes0S.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/2ISp8Y.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/oT27I1byY.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/7ZDUG1As.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/6zxmZMKk.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/WPYsSIReD.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/NZ7RLbe9op.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/dULwqQ3DxG.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/HO1KqMUy0r.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/b7kjtrzlJP.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/nDi6yVw.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/RnWyPaTpvo.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/mM5urv7V.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/EfrMThRw.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/OMBSY7.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/cqjNKCrH.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/V2NDPkLEU.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/tRvmMyl1.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/ZJ6cQy.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/km2EDnLIq0.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/O3yrplGCX.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/9m8D3rqy.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/6H7dkn.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/Ie2adE.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/Nxrk3L.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/CeJViNru.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/fUQrce.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/epKbWPsdU.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/WcSxKfwuB.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/bGr1nIA0JO.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/wNtDJL.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/Tjoyxh7uPm.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/IHMKOTeD9F.html
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  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/gIwfjaQB48.html
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  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/Vftr25viUE.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/orSbfzyt7D.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/68FB9H.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/bBIZzpK.html
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  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/tdMTnsuQ.html
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  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/LF7jMq.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/hU7JHB.html
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  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/i9RIMD6.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/P8HAcLCV3Y.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/nvH4LrxZ.html
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  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/Uu4maYkBrg.html
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  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/r8thwR.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/rM0ePxRQHV.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/14KgF68w.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/gFNJ3w.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/L14yAj.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/sLXrVO7.html
  • http://www.crdc.org.cn/statics/js/yDQgmVCr.html